Varje aktiv läkemedelssubstans behöver formuleras på ett sätt som säkerställer att den når rätt plats i kroppen, i rätt mängd och vid rätt tid för att den ska kunna utöva sin farmakologiska verkan.
Från första djurstudien i tidig pre-klinisk utveckling, till det att en produkt avregistreras från marknaden finns därför Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) med som en viktig del i projekt-teamet.
I det här inlägget kommer jag bland annat att förklara vad CMC är, vilka utmaningar som finns och hur du kan tänka kring kostnader och myndighetsmöten.
Som namnet antyder handlar CMC om tillverkning och kontroll av den aktiva läkemedelssubstansen och läkemedelsprodukten (tablett, infusionslösning, salva etc.). Det gäller att ha kontroll över detta för att man ska kunna dra rätt slutsatser från sina försök. Det är dock viktigt att ha i åtanke att under ett projekts livstid kommer det att behövas många olika formuleringar.
Typer av formuleringar under projektets livstid
- Formuleringar för toxicitetsstudier som ska kunna dosera riktigt höga doser till olika djurslag.
- Formuleringar till First Time in Man studier (fas 1) där flexibiliteten för att kunna ge doser inom ett stort dosområde behövs.
- Formuleringar till fas 2 studier som ska vara användarvänliga för patienter att hantera hemma.
- Formuleringar till pivotala (registreringsgrundande) kliniska studier och för kommersiellt bruk som ska gå att tillverka i stor skala till en rimlig kostnad.
- Kanske tillkommer även formuleringar för speciella patientgrupper, till exempel för barn.
Substans och produkt går hand i hand genom utvecklingskedjan
När substansen tillverkas till de första toxicitetsstudierna är ofta första gången syntesen körs i större skala än på labbänken. Kontrollen och kunskapen om vilka föroreningar som kommer finnas med i substansen är begränsad och det krävs ofta ett utredningsarbete för att identifiera de större föroreningarna. Detta är nödvändigt för att kvalificera dessa i toxicitetsstudierna och därmed kunna acceptera att en viss nivå finns med i produkten.
Kunskap om substansegenskaperna är A och O inom all formuleringsutveckling. Substansens löslighet, permeabilitet och stabilitet avgör vilka typer av formuleringar och administreringsvägar som kan vara aktuella.
Stabiliteten av formuleringen är en faktor man inte kan bortse ifrån när det gäller projektets tidsplanering. Här gäller det att vara steget före och starta i tid. Att starta en klinisk prövning med en läkemedelsprodukt (Investigational Medicinal Product, IMP) som har kort hållbarhetstid är inte någon önskvärd sits att placera sig i. Det blir både dyrt och krångligt om man tvingas byta ut materialet under studiens gång.
Utmaningar och kostnader inom CMC
Generellt kan man säga att CMC nästintill aldrig stoppar ett projekt – men det kan kosta en stor summa pengar och ta en ansenlig tid i anspråk om man stöter på problem. Därför är det bra med god framförhållning.
Vilka är de vanligaste problemen man stöter på då? I tidig utvecklingsfas kan en ny batch (tillverkningssats) bete sig annorlunda än den föregående helt enkelt för att man inte har identifierat vilka faktorer i tillverkningsprocessen som är kritiska ännu. Detta kan resultera i omfattande förseningar om man till exempel behöver korrigera något i syntesen av substansen eller förändra något i produktformuleringen. En annan överraskning som kan dyka upp är fysikaliska eller kemiska stabilitetsproblem i produkten. Stabilitetsproblem kan ge upphov till att man behöver tänka om kring kompositionen, tillverkning av produkten, val av förpackning eller förvaringsbetingelser.
Ett annat kritiskt steg i CMC-utveckling är uppskalning av tillverkningen och byte av produktionsanläggning. Nu börjar kostnaderna öka rejält, men har man gjort sin karaktärisering av substans och produkt samt identifierat de kritiska processtegen i mindre skala så minskar risken att större batcher misslyckas. Det är förstås en balansgång hur mycket ett projekt kan ’front-loada’, dvs utveckla på risk, innan man vet att projektet kommer att gå vidare till nästa fas. Här krävs erfarenhet för att avgöra vad som är kritiskt för just den här substansen eller den här produkten.
Måste man ha myndighetsmöten om CMC-frågor?
Det finns många guidelines (regulatoriska riktlinjer) som reglerar vad som är acceptabelt avseende både substans och produkt. Så länge man håller sig inom ramarna för dessa guidelines så behöver man inte diskutera med den regulatoriska myndigheten. Men i väldigt många fall fungerar inte detta och vid alla avvikelser från guidelines, och för alla speciallösningar, gör man klokt i att förankra på så tidigt stadium som möjligt för att undvika att få ett avslag på sin marknadsansökan. Kom ihåg att den substans och produkt som används i de pivotala kliniska studierna ska vara representativa för den kommande marknadsförda produkten. Det betyder alltså att hela CMC-strategin måste finnas klar och avstämd inför start av dessa kliniska studier.
Källa: Karin Ellström, senior konsult på SDS Life Science