I tidigare blogginlägg har vi skrivit om olika former av ärftliga cancersyndrom och de gener som är kopplade till dessa syndrom.
Kopplingar till specifika gener har man bland annat hittat genom att studera familjer som drabbats av vissa specifika cancerformer.
Hos dessa familjer har man sett att de familjemedlemmar som har drabbats av cancer oftare bär på en sjukdomsorsakande variant i en specifik gen, jämfört med friska familjemedlemmar.
Med hjälp av denna typ av studier har man identifierat en rad gener som är starkt kopplade till vissa cancerformer. Utifrån denna kunskap har man sedan valt ut de gener som ska testas vid misstanke om ett specifikt ärftligt cancersyndrom. Urvalet av gener är det man kallar för en klinisk riktad genpanel. Vad som är gemensamt för generna i de riktade kliniska genpanelerna är att en sjukdomsorsakande variant i någon av dem leder till en förhöjd risk för vissa specifika cancerformer och att friska bärare kan inkluderas i kontrollprogram. Misstanke om ett visst cancersyndrom, och därmed vilken riktad genpanel som ska analyseras, bestäms utifrån vissa specifika kriterier.
Hur ofta hittas förklaringen i generna som analyseras i en riktad klinisk genpanel?
Enligt en forskningsstudie från 2020, där testresultat från 165 000 patienter som genomgått genetisk testning med olika multigenpaneler (som innehöll mellan 5 och 49 gener) är att ofta, men inte uteslutande, hittas förklaringen i de gener som ingår i de riktade kliniska panelerna. Samtidigt visade studien att förklaringen även kan hittas i ett bredare spektrum av gener än de som testas för respektive cancersyndrom. Därför finns det ett värde i att analysera fler gener än vad som rekommenderas enligt nuvarande nationella riktlinjer för respektive cancersyndrom.
Nedan beskriver vi resultaten från studien mer i detalj. Observera att fler gener än de som beskrivs nedan ingick i studien och att de gener vi beskriver nedan är de som inkluderas i kliniska riktade genpaneler som definieras enligt svenska riktlinjer för de beskrivna cancersyndromen.
Ärftlig bröst– och äggstockscancer
Vid misstanke om ärftlig bröstcancer analyseras i dagsläget generna BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM och CHEK2 rutinmässigt inom sjukvården. Ytterligare några gener, CDH1, PTEN, NF1 och STK11, kan läggas till om det finns misstanke om att ett annat underliggande syndrom kan ha orsakat bröstcancern.
I studien kunde man se att 3,3 procent av kvinnorna, som hade eller hade haft bröstcancer, bar på en sjukdomsorsakande variant i BRCA1 eller BRCA2. Hos 3,4 procent hittades en variant PALB2, TP53, ATM eller CHEK2. Endast 0,1 procent hade en variant i CDH1 eller NF1.Ingen av kvinnorna i studien hade en variant i generna STK11 och PTEN. Studien visade även att 0,5 procent av kvinnorna bar på en sjukdomsorsakande variant i någon av generna som testas vid misstanke om Lynch syndrom (se ärftlig tarmcancer nedan) och att 0,6 procent bar på en variant i generna BRIP1, RAD51C eller RAD51D, vilka är de gener som ibland analyseras vid misstänkt ärftlig äggstockscancer.
Hos majoriteten av kvinnorna med bröstcancer identifierades alltså en sjukdomsorsakande variant i någon av generna BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM och CHEK2, vilka är de som ingår i den riktade kliniska panelen för bröstcancer. Samtidigt hittades sjukdomsorsakande varianter i andra gener än de som testas vid misstanke om ärftlig bröstcancer hos fler än 1 procent.
Vid misstanke om ärftlig äggstockscancer analyseras i första hand generna BRCA1 och BRCA2 inom sjukvården. Det finns även möjlighet att lägga generna som orsakar Lynch syndrom samt generna BRIP1, RAD51C och RAD51D. Hos kvinnorna som hade/hade haft äggstockscancer hittades en sjukdomsorsakande variant i BRCA1/2 hos 7,8 procent. Studien visade även att 1,1 procent hade en variant i någon av generna som orsakar Lynch syndrom och 2,2 procent hade en variant i generna BRIP1, RAD51C eller RAD51D. Ytterligare 1,9 procent hade en variant PALB2, TP53, ATM eller CHEK2, vilka är de gener som testas vid misstanke om ärftlig bröstcancer.
Hos majoriteten av kvinnorna med äggstockscancer identifierades alltså en sjukdomsorsakande variant i någon av generna som ingår, eller kan läggas till, i den riktade kliniska panelen. Samtidigt hittades sjukdomsorsakande varianter i andra gener än de som testas kliniskt hos nästan 2 procent.
I studien ville man också titta på hur väl kriterierna för vilken genpanel som ska analyseras stämmer med ett positivt fynd i de generna som är inkluderade. Hos de individer som uppfyllde kriterierna för ärftlig bröst- och äggstockscancer, och som hade en sjukdomsorsakande variant i någon av det testade generna, var det 33,1 procent som hade en sjukdomsorsakande variant i BRCA1 eller BRCA2. Resten av de sjukdomsorsakande varianterna hittades i övriga bröst- och äggstockscancergener (53,9 procent), Lynch gener (5,2 procent) eller andra cancergener (7,8%).
Ärftlig tarmcancer
Vid misstanke om Lynch syndrom, som är en form av ärftlig tjock- och ändtarmscancer, analyseras generna MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 och EPCAM inom sjukvården. Andra gener som testas vid misstanke om ärftlig tarmcancer är APC och MUTYH.
I studien kunde man sa att 5,2 procent individerna, som hade/hade haft tjock- eller ändtarmscancer, bar på en sjukdomsorsakande variant i någon av Lynch-generna. Hos 0,8 procent hittades en variant i MUTYH eller APC. Studien visade även att ytterligare 1,6 procent hade en variant i BRCA1 eller BRCA2, att 2,4 procent hade en variant PALB2, TP53, ATM eller CHEK2 och att 0,6 procent hade en variant i generna BRIP1, RAD51C eller RAD51D (se ärftlig bröst- och äggstockscancer).
Hos 6,0 procent av individerna med tjock- eller ändtarmscancer identifierades alltså en sjukdomsorsakande variant i någon av generna som testas kliniskt vid tarmcancer, medan hos 4,6 hittades förklaringen i andra gener.
Hos 46,2 procent av de som uppfyllde kriterierna för Lynch syndrom, och samtidigt testade positivt för en sjukdomsorsakande variant, påvisades varianten i någon av Lynch-generna. Resten av de sjukdomsorsakande varianterna hittades i BRCA1 eller BRCA2 (8,8 procent), i övriga bröst- och äggstockscancergener (36,1 procent) och slutligen i övriga cancergener (8,8 procent).
Misstanke om fler än ett cancersyndrom eller ingen misstanke om cancersyndrom
Hos de individer som testade positivt för en sjukdomsorsakande variant, och både uppfyllde kriterierna för att testas för ärftlig bröst- och äggstockscancer samt Lynch syndrom, hittades 68,7 procent av varianterna i BRCA1, BRCA2 samt övriga bröst- och äggstockscancergener. Resterande hittades i Lynch-generna (24 procent) och i övriga cancergener (7,3 procent).
Hos de individer som testade positivt för en sjukdomsorsakande variant, men inte uppfyllde några av kriterierna för att testas för ärftlig bröst- och äggstockscancer eller Lynch syndrom, hittades 73,5 procent av varianterna i BRCA1, BRCA2 samt övriga bröst- och äggstockscancergener, 12,2 procent i Lynch-gener och resterande 14,4 procent i övriga cancergener.
Så vad ska man välja?
De riktade kliniska panelerna som finns idag är bra på att fånga upp majoriteten av bärarna som uppfyller kriterierna för ett specifikt cancersyndrom, som till exempel ärftlig bröst- och äggstockscancer. I de fall att det finns enstaka fall av cancer i familjen är troligtvis en bredare panel att föredra, då det är svårare att förutse i vilken gen den sjukdomsorsakande varianten kan finnas.
