​”Kombinera kvantitet med kvalitet”

Dag Larsson, sakkunnig på LIF analyserar det pågående forskningsläget med anledning av den pågående coronapandemin.

​”Kombinera kvantitet med kvalitet” 1
Vikten av god studiedesign för att kunna dra slutsatser om behandling vid covid-19 lyfter Dag Larsson fram i sin senaste analys.

– Många studier har startats och pågår men utan en bra studiedesign och plan för analys kommer de inte ge de väl underbyggda underlag vi behöver för framtida beslut.

Vi är nu, mindre än ett halvår in i pandemin, i ett läge med hundratusental döda och utan publicerade vetenskapligt granskade resultat som visar effekt på mortalitet ifrån randomiserade studier. Vaccin under utveckling är också en bra bit bort i tiden. Det pågår just nu mer än 1000 kliniska studier som relaterar till någon aspekt av Covid-19 enligt ClinicalTrials.gov. En imponerande kraftsamling som sker skyndsamt och flera av dessa studier uppges vara färdiga för avrapportering inom de närmaste veckorna och vi har redan sett preliminära resultat rapporteras i sociala medier och via andra kanaler. Hur kommer vi att kunna tolka resultaten när efterfrågan på goda nyheter är så monumental? Och med vi menar jag kliniker, allmänheten, företagen och politiken.

Brister i design ger svårtolkade resultat

Studieresultaten bör utvärderas utifrån hur studierna är upplagda. Vissa studier saknar kontrollgrupp vilket begränsar möjligheterna till väl underbyggda slutsatser. I andra studier ges olika behandling vid olika skeden i sjukdomsutvecklingen vilket gör att det också här blir oklara slutsatser. Utan rigorös design och protokollbaserad behandling minskar möjligheten att dra några slutsatser om sann effekt.

Många pågående studier utformades i ett skede där utvecklad kunskap om specifikt kunnande om sjukdomsprocesser inte ännu fanns tillgängliga. En föränderlig omvärld är ett klassiskt dilemma för klinisk läkemedelsutveckling – man jämför med något som riskerar att vara obsolet när man väl är klar. Här är det problemet mer uttalat än någonsin. Vi vet exempelvis nu att patienter som är kritiskt sjuka i Covid-19 har andra manifestationer, inklusive hypoxi, kraftfull aktivering av inflammationsprocesser och påverkan på koagulationssystemet. Heterogenitet i patientmaterialet blir en följd av detta. Till exempel kan antiinflammatorisk behandling potentiellt vara av värde för svårt sjuka patienter som inte har uttalad inflammation i lungorna, medan det blir sannolikt mindre effektivt när det inflammatoriska systemet är kraftfullt aktiverat. Här spelar studiernas utformning och storlek i termer av patientnumerär en avgörande roll för att kunna göra meningsfulla efterföljande analyser och analyser av subgrupper.

För små underlag

De flesta av studierna har effektmåtten tid till symtomlindring, förbättring i labbparametrar eller radiologiska fynd eller minskad användning av respirator. Endast ett begränsat antal studier är tillräckligt dimensionerade för att kunna visa statistiskt säkerställd skillnad i mortalitet. Studier som inte är blindade för olika behandlingsalternativ kan, som vi vet, påverkas av fördelning av patienter samt analys och tolkning av utfall särskilt när det gäller subjektiva parametrar.

Intrycket så här långt är att mortalitetseffekten i absoluta tal kanske är i storleksordningen 5-10 procentenheter, vilket innebär att 10 till 20 patienter behöver behandlas för att en ska få tillgång till effekt. Om effekten är mindre än så behöver ännu fler behandlas för att en patient ska få effekt. Vissa effektmått, som kortare tid som intuberad eller avkortad sjukhusvistelse, har inte en etablerad korrelation till mortalitet.

Mer stratifierad behandlingsstrategi behövs

De flesta av de studier som pågår fokuserar på behandling av patienter med fullt utvecklad sjukdom, snarare än tidigt i sjukdomsförloppet eller preventionsåtgärder. Det ger oss begränsat med framtida kunskap om vilken intervention som ger minskad sjukdom och sjukdomsspridning. Det vore intressant att se en utveckling mot en mer stratifierad behandlingsstrategi där olika typer av behandlingar ges i olika skeden av sjukdomsförloppet. En målbild skulle kunna vara behandling som trycker ner viruset tillräckligt för att både minska sjukdomsutveckling och smittsamhet. Det pågår också en utveckling av vaccin som syftar till att skapa immunitet med olika angreppsätt på virus är i tidig klinisk fas. En bredd av ansatser behövs eftersom erfarenheter säger att alla inte kommer att lyckas.

Dela data

En möjlighet är om den stora mängden data som genereras ifrån klinisk forskning kan delas, allrahelst mellan de studier som är besläktade. Det skulle ge möjligheter till ytterligare exploratorisk analys även om den typen av sammanslagna analyser inte fanns med i den i förväg planerade analysplanen. Målet bör vara att bredda kunskap om möjliga behandlingsalternativ så att framtida studier kan utformas för att kunna generera övertygande evidens.

Analysera resultaten noga

Forskare och andra som är engagerade i kliniska studier runt om i världen har tillsammans med olika finansiärer på ett imponerande sätt mycket snabbt initierat angelägna randomiserade studier inom Covid-19. Resultaten kommer att presenteras allt eftersom. Och resultaten kommer att behöva tolkas på ett klokt sätt så att behandlande läkare, beslutsfattare i vården, myndigheter, allmänheten och dess politiska företrädare kan fatta välgrundade beslut. Det här är angeläget lärande för många intressenter både i den pågående pandemin och för att begränsa kommande så att det blir enklare att tolka vad resultaten betyder – både för individen och för folkhälsan.